Praktické informace a faktory účinnosti perorálního vankomycinu (OV) pro léčbu PSC / PSC-IBD

Rozhodování v klinické medicíně by mělo ideálně vycházet z důkazů získaných z randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií (RCT) a z následných systematických přehledů a metaanalýz. V kontextu vzácných onemocnění však není výjimkou, že se klinická praxe částečně opírá o kvalitní observační data a dlouhodobé zkušenosti specializovaných center. 

Dostupná data ze studií a klinické praxe uvádí např. velmi různá dávkování — od 250 mg až po 3 000mg denně. Neexistuje standardizované, vědecky ověřené doporučení pro PSC či PSC + IBD. Nicméně z nejnovějších metanalýz (2024/2025) vyplývá, že nejlepších a nejkonzistentnějších výsledků je dosahováno při následování tzv. stanfordského protokolu. Stanfordský protokol byl sestaven objevitelem fenoménu účinku OV při PSC /PSC-IBD, prof. Dr. Kennethem Coxem a jeho týmem a nezahrnuje pouze dávkování ale několik klíčových faktorů, které se dle stanfordského týmu zdají být pro úspěšnost léčby klíčové.  

Historie použití OV u PSC (1)

První úspěšné použití OV u pacienta s PSC bylo hlášeno v roce 1993 Dr. Kennethem Coxem na Lucile Packard Children’s Hospital a Stanford University Hospital. Pacient měl současně infekci C. difficile, která byla indikací pro OV. Kromě vyřešení infekce se u pacienta pozorovalo i zlepšení PSC.

Dr. Cox následně pokračoval v používání OV u pediatrických pacientů s PSC, se stabilním klinickým úspěchem. Výsledky byly sledovány a publikovány v letech 2002–2016. Později se k týmům připojila Dr. Yinka Davies a dnes Dr. Leina Alribadi, kteří pokračují v léčbě PSC podle ověřeného protokolu.

Postupem času Dr. Cox a jeho kolegové identifikovali důležité nuance v používání OV u PSC:

• Správné dávkování je zásadní pro dosažení výsledků.
• Výrobce léku (značka) může mít významný dopad u některých pacientů.
• Účinnost OV může být ovlivněna věkem pacienta, stadiem onemocnění a individuálním fenotypem onemocnění.
• Perorální vankomycin není jednorázovou léčbou, která PSC odstraní – pacienti musí lék pro udržení efektu užívat dlouhodobě.

 Stanfordský protokol(2,4)

Po mnoha letech klinických zkušeností a poznatků vyvinuli Dr. Cox, Dr. Yinka Davies a nyní Dr. Leina Alribadi, nástupkyně Dr. Coxe ve Stanfordu, jasný protokol, který používají jako standardní péči u pacientů s PSC. Stanfordský protokol klade důraz na tyto faktory:

1. Dlouhodobé užívání

Perorální vankomycin pro léčbu PSC/PSC-IBD není lék ale léčba. Podle všech dostupných údajů účinkuje po dobu užívání vankomycinu. Minimální doba pro ověření efektu u daného pacienta je 3-6 měsíců. Pokud se léčba ukáže jako efektivní je zapotřebí vankomycin užívat dlouhodobě. Jakékoli vysazení znamená dle všech zkušeností a popsaných případů návrat symptomů a bohužel také riziko neúčinnosti při pokusu o opakování léčby. 

2. Dávkování:

• Pacienti nad 30 kg: 500 mg 3× denně, dávku lze zvyšovat (případové studie z metanalýzy 2024/25 zahrnují dávkování 2000-3000mg /den) , dokud se symptomy onemocnění (průjem, pruritus, jaterní hodnoty) nenormalizují. 

• Děti pod 30 kg: 50 mg/kg/den.

• Nejčastější dávka je 500 mg 3× denně, někteří pacienti reagují lépe na vyšší či nižší dávku.

Pacienti, kteří po úspěchu léčbu přerušili, zaznamenali návrat projevů onemocnění, což naznačuje, že OV moduluje některé mechanismy nemoci, ale neodstraňuje ji. Zároveň se lékaři ze Stanfordu setkali s případy, kdy po obnovení OV po jeho vysazení pacienti nedosáhli stejného pozitivního účinku jako při úvodní terapii vankomycinem.

3. Značka OV:

Lékaři ve Stanfordu nyní specificky předepisují OV od farmaceutické společnosti Lupin, protože u této značky byly pozorovány konzistentní pozitivní výsledky u všech pacientů. Pacienti užívající OV od jiných výrobců vykazovali větší variabilitu výsledků. Jedna z hypotéz je, že různé značky kapslí se rozpouštějí různou rychlostí, což ovlivňuje biologickou dostupnost léku. Někteří pacienti užívající OV od ANI Pharmaceuticals měli také pozitivní výsledky.

4. Otevírání kapslí:

Ačkoli se u většiny léků nedoporučuje, otevření kapsle u některých značek OV zlepšilo účinnost. Pacienti nebo jejich rodiče mohou:

– kapsli rozdělit a prášek rozpustit ve vodě a vypít roztok, nebo

– odstranit horní polovinu kapsle a spolknout zbytek s léčivem.

Přestože se tyto dva faktory mohou jevit jako podivné, jsou známy a zdokumentovány případy, kdy právě změna značky vankomycinu nebo otevírání kapslí byly klíčovým parametrem efektivity léčby. Hypotéza proč tomu tak je je opět spojena s biodostupností a lokalitou účinku OV.  (Zde případová studie na toto téma).

Dlouhodobé zkušenosti:

Někteří pacienti užívají OV u PSC s kontinuálním úspěchem již více než 20 let. Během této doby nebyly hlášeny případy infekce rezistentní na vankomycin (VRE). OV se do krevního oběhu prakticky neabsorbuje a prochází trávicím traktem, což snižuje riziko systémových komplikací při dlouhodobém užívání.(2)

Otevírání kapslí:

Proč by u některých pacientů mohlo dojít ke zlepšení účinku při otevření kapsle OV před jejím užitím, jak je popsáno výše?

Hypotéza vychází z toho, že kapsle od různých výrobců mohou mít rozdílnou rychlost rozpouštění. To znamená, že kapsle se mohou rozpouštět různým způsobem a v různých částech trávicího traktu. Tato skutečnost může ovlivnit biologickou dostupnost léčiva obsaženého v kapsli – kapsle, které se rozpouštějí rychle, uvolní léčivo dříve v trávicím traktu, zatímco kapsle, které se rozpouštějí pomaleji, uvolní léčivo až v jeho pozdějších úsecích. Tyto rozdíly v biologické dostupnosti mohou ovlivnit schopnost léčiva působit v těch částech trávicího traktu, kde je jeho účinek potřebný.

Otevřením kapsle se veškerý OV v ní obsažený stane okamžitě dostupným v trávicím traktu pacienta a prochází celým gastrointestinálním traktem, kde dochází ke kontaktu s mikrobiotou. Tím je zajištěna co nejvyšší biologická dostupnost léčiva v celém trávicím traktu.

Je třeba zdůraznit, že se jedná o hypotézu. Nicméně americká nadace Children’s PSC Foundation se snaží zafinancovat analýzu rychlosti rozpouštění kapslí od různých výrobců OV, aby bylo možné lépe objasnit, proč lékaři a jejich pacienti dosahují rozdílných výsledků léčby v závislosti na výrobci.

Diskuse o vankomycinu:

Úspěchy s OV ve Stanfordu vedly k dalším klinickým studiím na jiných pracovištích, které však někdy nebyly úspěšné. Někteří pacienti také nereagovali pozitivně. Tyto neúspěchy však spojuje skutečnost nezohlednění jednoho nebo více z výše uvedených faktorů zahrnutých ve stanfordském protokolu.

Navzdory tomu se úspěchy OV u PSC stále rozšiřují a získávají podporu. Více lékařů v USA i v Evropě, kteří používají Stanfordský protokol, nyní zaznamenává konzistentní pozitivní výsledky a používají OV jako standardní léčbu PSC.

Další faktory ovlivňující úspěšnost léčby

Kromě výše uvedených faktorů (dávkování, značka, forma vankomycinu/otevření kapsle) existují minimálně další 3 faktory, které dle dostupných zkušeností a dat ovlivňují efektivitu léčby.:

1. Fenotyp pacienta (4)

Většina pacientů s PSC má současně IBD (uvádí se cca 70%). Úspěšnost léčby vankomycinem je dle zkušeností lékařů a dostupných dat (4) vyšší u pacientů s PSC-IBD. 

2. Věk pacienta

Je pacient dítě či dospělý? Vankomycin byl úspěšně použit jak u dospělých tak u dětí. Větší množství dat a vyšší úspěšnost jsou spojeny s pediatrickými pacienty a pacienty v rané fázi onemocnění. 

3. Fáze onemocnění

V jaké fázi nemoci se pacient nachází? Počínající nebo pozdní stádium? Jak moc je fibróza v játrech rozvinutá? Vyšší účinnost léčby vankomycinem je spojena s ranným stádiem onemocnění.

Nežádoucí účinky

Při užívání perorálního vankomycinu pacienty s PSC nebyly, i dle doposud nejrozsáhlejší metanalýzy (2), zaznamenány žádné vážné nežádoucí účinky (včetně VRE). Pouze u používání vankomycinu v tekuté formě někteří pacienti zaznamenali zvýšené usazování zubního plaku a zvýšené žloutnutí zubů (pravděpodobně v důsledku ovlivnění ústního mikrobiomu). Nicméně obojí je řešitelné pravidelnějšími návštěvami dentální hygieny.